一、發(fā)病原因
經(jīng)典的Virchow理論認(rèn)為:血管壁損傷、血流異常和血液成分改變是引起靜脈血栓的3個(gè)主要因素。目前,分子水平的研究成果對(duì)這一理論有了新的認(rèn)識(shí)。靜脈正常的內(nèi)皮細(xì)胞能分泌一系列抗凝物質(zhì),如前列腺素I2(PGI2,前列腺環(huán)素)、抗凝血酶輔助因子、血栓調(diào)節(jié)素和組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)等。但在某些情況下,靜脈內(nèi)皮層可從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)化為前凝血狀態(tài),內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織因子、von Willebrand因子和纖維連結(jié)蛋白等,內(nèi)皮層通透性增加,并可見到白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面,而內(nèi)皮細(xì)胞原有的抗凝功能受到抑制。炎性細(xì)胞對(duì)血栓形成起著觸發(fā)和增強(qiáng)作用,其分泌的白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)能促使纖維蛋白原沉積,并抑制纖溶;TNF可抑制內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá),使內(nèi)皮細(xì)胞從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)化為前凝血狀態(tài)。
許多靜脈血栓起源于血流緩慢的部位,如小腿腓腸肌靜脈叢、靜脈瓣袋等,臨床上發(fā)現(xiàn)肢體制動(dòng)或長期臥床的患者容易形成靜脈血栓,這些都提示血流緩慢是血栓形成的因素之一。與脈沖型血流相比,靜態(tài)的流線型血流容易在靜脈瓣袋底部造成嚴(yán)重的低氧狀態(tài),缺氧使內(nèi)皮細(xì)胞吸引白細(xì)胞黏附并釋放細(xì)胞因子,繼而損傷靜脈內(nèi)皮層。血流淤滯造成活化的凝血因子積聚,并不斷消耗抗凝物質(zhì),凝血-抗凝平衡被打破,從而導(dǎo)致靜脈血栓形成。因此血流淤滯是血栓形成的又一因素。
血液中活化的凝血因子在血栓形成過程中起著重要的作用,被激活的凝血因子沿內(nèi)源性和外源性凝血途徑激活凝血酶原,使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,最終形成血栓。如沒有活化的凝血因子,即使存在血流淤滯和血管損傷,血栓仍不會(huì)形成。同樣單有活化的凝血因子,也無法形成血栓,活化的凝血因子很快會(huì)被機(jī)體清除。因此靜脈血栓是在多因素作用下形成的,而血液成分的改變是血栓形成的最重要因素。體內(nèi)凝血-抗凝-纖溶3個(gè)系統(tǒng)在正常情況下處于平衡狀態(tài),任何使凝血功能增強(qiáng)、抗凝-纖溶作用抑制的因素都將促使血栓形成。
1.年齡
深靜脈血栓(DVT)可見于任何年齡層者,但統(tǒng)計(jì)顯示,隨年齡增大,發(fā)病率逐步增高,80歲人群的發(fā)病率是30歲人群的30余倍。年齡對(duì)深靜脈血栓發(fā)病的影響是多方面的,年齡增加,DVT的易患因素也隨之增加。實(shí)驗(yàn)表明,老年人血液中的凝血因子活性較高,小腿肌肉的泵作用減弱使血液在比目魚肌靜脈叢和靜脈瓣袋內(nèi)淤滯較重,因此DVT的發(fā)病率較年輕人高。
2.制動(dòng)
臨床上常能見到長期臥床的病人容易患DVT,尸體解剖發(fā)現(xiàn)臥床0~7天的病人DVT的發(fā)病率為15%,而臥床2~12周者,DVT的發(fā)病率達(dá)79%~94%。卒中病人中,下肢麻痹者,DVT發(fā)病率為53%,無下肢麻痹者,DVT發(fā)病率只有7%。在長途坐車或坐飛機(jī)旅行的人群中,DVT的發(fā)病率也較高。小腿肌肉的泵作用對(duì)下肢靜脈的回流起著重要的作用,制動(dòng)后靜脈血回流明顯減慢,從而增加了DVT發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。
3.靜脈血栓史
有23%~26%的急性DVT病人既往有過靜脈血栓病史,且這些新形成的血栓往往來自原來病變的靜脈。研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)的DVT病人血液常呈高凝狀態(tài)。
4.惡性腫瘤
統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),19%~30%的DVT病人合并有惡性腫瘤,肺癌是最易引發(fā)DVT的一種惡性腫瘤,其他如泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤也容易并發(fā)DVT。有時(shí),DVT可以作為惡性腫瘤的信使,當(dāng)無明顯誘因下發(fā)生DVT時(shí),應(yīng)警惕可能患有惡性腫瘤。惡性腫瘤引發(fā)DVT的原因是多方面的,其中最主要的原因是惡性腫瘤釋放促凝物質(zhì),提高血液凝血因子的活性。腫瘤病人血液中纖維蛋白原的濃度和血小板計(jì)數(shù)常高于正常,而抗凝物質(zhì)如抗凝血酶、C蛋白及S蛋白濃度卻低于正常。另外,腫瘤的手術(shù)治療及化療也是導(dǎo)致DVT的重要因素。乳癌、淋巴瘤、漿細(xì)胞病等化療病人中DVT的發(fā)病率明顯增高,這可能與化療藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用、誘導(dǎo)高凝狀態(tài)、抑制纖溶活性、腫瘤細(xì)胞壞死及靜脈插管等因素有關(guān)。
5.手術(shù)
手術(shù)后天VT高發(fā)病率顯示手術(shù)是DVT重要的易患因素,病人的年齡、手術(shù)種類、創(chuàng)傷大小、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后臥床時(shí)間等都影響DVT的發(fā)生。其中手術(shù)類型尤為重要,普外科手術(shù)術(shù)后DVT的發(fā)病率在19%左右,神經(jīng)外科手術(shù)在24%左右,而股骨骨折、髖關(guān)節(jié)成形術(shù)、膝關(guān)節(jié)成形術(shù)則分別高達(dá)48%、51%和61%。手術(shù)中用核素掃描已能發(fā)現(xiàn)約有半數(shù)病人在下肢有125I標(biāo)記的纖維蛋白原沉積,其余的在術(shù)后3~5天均能發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原沉積,但這并不表明DVT術(shù)后馬上發(fā)生。有統(tǒng)計(jì)顯示,腹部手術(shù)后有25%的病人在出院后6周內(nèi)發(fā)生DVT。手術(shù)引發(fā)DVT的原因包括圍術(shù)期的制動(dòng),術(shù)中術(shù)后體內(nèi)凝血、抗凝及溶栓系統(tǒng)的異常,以及靜脈血管的損傷等。
6.創(chuàng)傷
創(chuàng)傷死亡的尸體解剖發(fā)現(xiàn)62%~65%的死者有DVT發(fā)生。由于創(chuàng)傷可能導(dǎo)致下肢骨折、脊髓損傷、靜脈血管損傷及需要手術(shù)治療等,使創(chuàng)傷病人容易發(fā)生DVT。另外機(jī)體創(chuàng)傷后血液處于高凝狀態(tài),也促使血栓形成。
7.原發(fā)性血液高凝狀態(tài)
常見于有基因突變或遺傳性抗凝物質(zhì)缺陷的病人,在所有DVT病人中有5%~10%是由原發(fā)性血液高凝引起的。正常人體抗凝系統(tǒng)包括抗凝血酶、C蛋白系統(tǒng)、組織因子途徑(外源性凝血途徑)抑制因子等,抗凝血酶能抑制Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa因子,血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的肝素及肝素樣黏多糖能促進(jìn)其抗凝作用。C蛋白、S蛋白系統(tǒng)可使凝血酶和血栓調(diào)節(jié)素在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合,抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子的活性;蛉毕輰(dǎo)致抗凝物質(zhì)缺乏,使血液處于高凝狀態(tài)。原發(fā)性抗凝物質(zhì)缺乏在人群中的比例約為0.5%,這其中包括純合子基因缺陷和雜合子基因缺陷。純合子基因缺陷者發(fā)生血栓的比例較雜合子高得多。原發(fā)性血液高凝者DVT首次發(fā)生的時(shí)間常在45歲以前,往往在某些情況下(如手術(shù)、創(chuàng)傷等)誘發(fā),且血栓容易反復(fù)發(fā)生,血栓的部位常不典型,臨床上?梢娔c系膜靜脈血栓、顱內(nèi)靜脈竇血栓等。
8.產(chǎn)后
產(chǎn)后深靜脈血栓發(fā)生率較高,而國內(nèi)妊娠期DVT病人較為少見。產(chǎn)后DVT的發(fā)生與血液呈高凝狀態(tài)密切相關(guān)。產(chǎn)后子宮內(nèi)胎盤剝離能在短期內(nèi)迅速止血,不致發(fā)生產(chǎn)后大出血,除子宮本身收縮外,與血液高凝狀態(tài)直接相關(guān)。妊娠時(shí)胎盤產(chǎn)生大量雌激素,足月時(shí)達(dá)最高峰,體內(nèi)雌三醇的量可增加到非孕時(shí)的1000倍,雌激素促進(jìn)肝臟產(chǎn)生各種凝血因子,同時(shí)妊娠末期體內(nèi)纖維蛋白原大量增加,加重高凝狀態(tài),有可能導(dǎo)致DVT發(fā)生。
9.口服避孕藥
早在20世紀(jì)60年代有報(bào)道口服避孕藥易引發(fā)DVT,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),患DVT的育齡婦女中有1/4與服用避孕藥有關(guān),調(diào)查還發(fā)現(xiàn),育齡婦女停用避孕藥后DVT引發(fā)的肺栓塞明顯降低。避孕藥易引發(fā)DVT的原因可能與凝血因子Ⅴ變異有關(guān),使凝血因子Ⅴ降低了C蛋白的抗凝作用。避孕藥中雌激素的劑量越大,越容易引起DVT,劑量>50μg的避孕藥相對(duì)于劑量<50μg的避孕藥形成血栓的危險(xiǎn)性更大。第三代避孕藥較第二代避孕藥易引發(fā)DVT,因?yàn)榈谌茉兴幹械脑屑に刂饕獮槿パ踉邢、肟炔諾酮或孕二烯酮,這些孕激素也易引起血栓形成。調(diào)查顯示服用第三代避孕藥的育齡婦女并發(fā)DVT的是不用避孕藥的8倍。
雌激素還用于治療男性前列腺肥大和女性更年期綜合征,以及哺乳婦女的退乳。這些人中DVT的發(fā)病率也較高。雌激素有升高血液黏滯度、提高血液纖維蛋白原、血漿凝血因子Ⅶ 和Ⅹ的濃度、增加血小板的黏附性和聚集作用,因此容易形成血栓。
10.血型
已發(fā)現(xiàn)血型與DVT存在一定的關(guān)系,A型血的人最容易患DVT,相對(duì)而言,O型血患DVT的風(fēng)險(xiǎn)最小。其原因尚不完全清楚,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)不同血型的人血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的某些結(jié)構(gòu)不同,O型血內(nèi)皮細(xì)胞表面的von Willebrand因子明顯減少。
11.人種
DVT在歐洲的發(fā)病率較亞洲高得多,雖然種族差異可能導(dǎo)致機(jī)體凝血、抗凝系統(tǒng)的不同,但生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的不同,同樣也可能影響DVT的發(fā)生,調(diào)查發(fā)現(xiàn)美洲黑人DVT的發(fā)病率較同一種族的非洲黑人要高。
12.中心靜脈插管
臨床上中心靜脈插管越來越多,使得DVT的發(fā)生率也相應(yīng)增高,尤其在上肢DVT的病人中有65%與中心靜脈插管有關(guān)。靜脈插管不僅損傷血管壁,同時(shí)在靜脈插管的表面也容易形成血栓。導(dǎo)管的種類對(duì)DVT的發(fā)生有很大的影響,聚四氟乙烯(PTFE)導(dǎo)管或表面涂有肝素的導(dǎo)管發(fā)生DVT的機(jī)會(huì)較其他導(dǎo)管小。導(dǎo)管的口徑、靜脈穿刺次數(shù)、放置時(shí)間及所灌注的藥物均會(huì)影響DVT的發(fā)生。
13.腸炎
臨床上常有報(bào)道腸炎病人合并肺栓塞。腸炎引起DVT的原因不清楚,只是發(fā)現(xiàn)這些病人血液中血小板計(jì)數(shù)、凝血因子Ⅴ、Ⅷ含量及纖維蛋白原濃度明顯升高。腸炎引發(fā)的DVT部位常不典型,如顱內(nèi)靜脈竇血栓等。
14.系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人常合并動(dòng)靜脈血栓形成、反復(fù)流產(chǎn)、血小板減少癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。這可能與活動(dòng)期體內(nèi)狼瘡性抗凝血酶抗體及抗心肌磷脂抗體較高有關(guān)。其他一些自身免疫病者也有類似情況。研究發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人中抗凝血酶抗體含量高的發(fā)生靜脈源性肺栓塞的機(jī)會(huì)是對(duì)照組的6倍,而抗心肌磷脂抗體較高的是對(duì)照組的2倍。
15.其他
肥胖、下肢靜脈曲張及心功能不全等是否是DVT的易患因素目前尚有爭論,多因素統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為肥胖、下肢靜脈曲張及心功能不全不是獨(dú)立的易患因素,這些病人易患DVT可能與相伴的其他易患因素有關(guān)。
以上15種易患因素中,絕大部分是血液成分改變呈高凝狀態(tài)導(dǎo)致下肢深靜脈血栓形成,因此Virchow理論中血液成分改變成高凝狀態(tài)是DVT形成的決定因素。
二、發(fā)病機(jī)制
1.病理
靜脈血栓分為3種類型:白血栓、紅血栓和混合血栓。白血栓主要由纖維蛋白、血小板和白細(xì)胞等組成,只含少量紅細(xì)胞。紅血栓主要由大量紅細(xì)胞、纖維蛋白組成,含少量血小板和白細(xì)胞。白血栓和紅血栓;旌显谝黄,形成混合血栓。靜脈血栓剛形成時(shí)為白血栓,組成血栓頭,其繼發(fā)衍生的體部及尾部則主要為紅血栓。
靜脈血栓一旦形成,即處于不斷的演變過程中。一方面由于靜脈血栓使靜脈管腔狹窄或閉塞,靜脈血栓表面不斷形成新的血栓,分別向近心端和遠(yuǎn)心端衍生,近心端血栓在早期與靜脈管壁之間無粘連,血栓飄浮于管腔中,容易脫落,造成肺栓塞,后期成纖維細(xì)胞、芽狀毛細(xì)血管侵入血栓,血栓機(jī)化后與管壁形成緊密粘連。另一方面靜脈血栓形成的早期,受累靜脈表面的內(nèi)皮細(xì)胞分泌溶栓物質(zhì),溶解血栓。同時(shí)白細(xì)胞,尤其是單核細(xì)胞侵入血栓,激活尿激酶型纖溶酶原活化劑(u-PA)和組織型纖溶酶原活化劑(t-PA),增強(qiáng)溶栓活性,使靜脈血栓內(nèi)形成許多裂隙。溶栓作用及血栓內(nèi)纖維收縮、碎裂,使得裂隙不斷擴(kuò)大,新生的內(nèi)皮細(xì)胞逐漸移行生長于裂隙表面,最終可使大多數(shù)被堵塞的靜脈再通。這種再通靜脈的瓣膜常被破壞,有一部分管腔內(nèi)殘留纖維粘連。靜脈再通過程長短不一,一般需要半年~10年。
下肢髂股靜脈血栓以左側(cè)多見,為右側(cè)的2~3倍,可能與左髂靜脈行徑較長,右髂動(dòng)脈跨越其上,使左髂靜脈受到不同程度的壓迫有關(guān)。
下肢靜脈血栓,尤其是主干靜脈血栓形成后,患側(cè)肢體血液回流受阻。在急性期,血液無法通過主干靜脈回流,使靜脈內(nèi)壓力迅速增高,血液中的水分通過毛細(xì)血管滲入組織中,造成組織腫脹。同時(shí),靜脈壓增高,迫使側(cè)支靜脈擴(kuò)張、開放,淤積的血液通過側(cè)支靜脈回流,使腫脹逐漸消退。
2.病理分類
(1)根據(jù)栓塞血管部位劃分:下肢DVT有3種類型,即周圍型、中心型和混合型
①周圍型:也稱小腿肌肉靜脈叢血栓形成,血栓形成后,因血栓局限,多數(shù)癥狀較輕。經(jīng)治療多數(shù)可消融或機(jī)化,也可自溶。少數(shù)未治療或治療不當(dāng),可向大腿擴(kuò)展而成為混合型。小栓子脫落可引起輕度肺動(dòng)脈栓塞,臨床上常被忽視。
臨床上主要表現(xiàn)為小腿疼痛和輕度腫脹,活動(dòng)受限。癥狀與血栓形成時(shí)間一致。主要體征為足背屈時(shí)牽拉腓腸肌引起疼痛(Homan征陽性)及腓腸肌壓疼(Neuhof征陽性)。
、谥醒胄停阂卜Q髂股靜脈血栓形成。左側(cè)多見,表現(xiàn)為臀部以下腫脹,下肢、腹股溝及患側(cè)腹壁淺靜脈怒張,皮膚溫度升高,深靜脈走向壓痛。血栓可向上延伸至下腔靜脈,向下可累及整個(gè)下肢深靜脈,成為混合型。血栓脫落可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞,威脅病人生命。
③混合型:即全下肢深靜脈及肌肉靜脈叢內(nèi)均有血栓形成。可以由周圍型擴(kuò)展而來,開始癥狀較輕未引起注意,以后腫脹平面逐漸上升,直至全下肢水腫始被發(fā)現(xiàn)。因此,出現(xiàn)臨床表現(xiàn)與血栓形成的時(shí)間不一致。也可以由中央型向下擴(kuò)展所致,其臨床表現(xiàn)不易與中央型鑒別。
(2)根據(jù)累及范圍劃分:根據(jù)栓塞累及的血管范圍,下肢深靜脈栓塞分為全肢型和局段型。
、偃停翰∽兝奂罢麄(gè)下肢深靜脈主干。依再通程度不同又分為3型:Ⅰ型,深靜脈主干完全閉塞;Ⅱ型,深靜脈主干部分再通,其中分為2個(gè)亞型。ⅡA,部分再通以閉塞為主,僅表現(xiàn)為節(jié)段性再通;ⅡB,部分再通以再通為主,深靜脈已呈連續(xù)通道,但管徑粗細(xì)不均,再通不完全。Ⅰ、Ⅱ型的血流動(dòng)力學(xué)以深靜脈血液回流障礙為主。Ⅲ型,深靜脈主干完全再通,但瓣膜悉遭破壞,管壁外形僵直,或者擴(kuò)張迂曲,其血流動(dòng)力學(xué)已由回流障礙轉(zhuǎn)為血液倒流。
②局段型:病變只限于部分靜脈主干,如髂靜脈、髂-股靜脈、股淺靜脈、股-奈靜脈、奈靜脈、脛腓干靜脈、腓腸肌靜脈叢或小腿深靜脈血栓后遺癥等。