一、發(fā)病原因
 　  近年來研究發(fā)現(xiàn)Graves病的發(fā)病主要與自身免疫有關(guān)，其他病變引起的甲亢在發(fā)病上各有特點或仍有不清之處。現(xiàn)分述如下： 
 　  1.免疫因素 1956年 Adams等發(fā)現(xiàn)長效甲狀腺刺激素(LATS)作用與TSH作用相近，它是一種由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白(IgG)，是一種針對甲狀腺的自身抗體，可與甲狀腺亞細(xì)胞成分結(jié)合，興奮甲狀腺濾泡上皮分泌甲狀腺激素而引起甲亢。甲亢患者中60%～90%LATS增多。此后又發(fā)現(xiàn)LATS-P物質(zhì)，也是一種IgG，只興奮人的甲狀腺組織，又稱為人甲狀腺刺激免疫球蛋白(HTSI)，甲亢患者90%以上為陽性。 
 　  甲亢發(fā)病免疫機制的直接證據(jù)有：
 　  ①在體液免疫方面已知有多種抗甲狀腺細(xì)胞成分的抗體，如針對TSH受體的甲狀腺刺激性抗體(TISI)，或TSH受體抗體(TRAb)，它能與TSH受體或其相關(guān)組織結(jié)合，進(jìn)一步激活cAMP，加強甲狀腺功能，這種抗體可通過胎盤組織，引起新生兒甲亢，或甲亢治療后不徹底，抗體持續(xù)陽性，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā);
 　  ②細(xì)胞免疫方面，證實這些抗體系由于B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。甲亢患者血中有針對甲狀腺抗原的致敏T淋巴細(xì)胞存在，甲亢時淋巴細(xì)胞在植物血凝素(PHA)的激活作用下可產(chǎn)生LATS，PHA興奮T淋巴細(xì)胞后再刺激B淋巴細(xì)胞，從而產(chǎn)生能興奮甲狀腺作用的免疫球蛋白，如TSI等，而引發(fā)甲亢。器官特異性自身免疫疾病都是由于抑制性T淋巴細(xì)胞(Ts)功能缺陷引起免疫調(diào)節(jié)障礙所致，因此，免疫反應(yīng)是涉及T與B淋巴細(xì)胞及吞噬細(xì)胞相互作用的復(fù)雜結(jié)果�，F(xiàn)認(rèn)為主要與基因缺陷有關(guān)的抑制性T淋巴細(xì)胞功能降低有關(guān)，Ts功能缺陷可導(dǎo)致T細(xì)胞致敏，使B細(xì)胞產(chǎn)生TRAb而引起甲亢。 
 　  間接證據(jù)有：

 　  ①甲狀腺及眼球后有大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤;

 　  ②外周血循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)增多，可伴發(fā)淋巴結(jié)、肝與脾的網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生;

 　  ③患者與其親屬同時或先后可發(fā)生其他一些自身免疫性疾病;

 　  ④患者及其親屬中的血液抗甲狀腺抗體，TRAb及抗胃壁細(xì)胞抗體與抗心肌抗體等陽性;⑤甲狀腺內(nèi)與血液中有IgG、IgA及IgM升高。 

 　  Graves病的誘發(fā)始動原因目前認(rèn)為系由于患者Ts細(xì)胞的免疫監(jiān)護和調(diào)節(jié)功能有遺傳性缺陷，當(dāng)有外來精神創(chuàng)傷等因素時，或有感染因素時，體內(nèi)免疫遭破壞，“禁株”細(xì)胞失控，產(chǎn)生TSI的B淋巴細(xì)胞增生，功能變異，在Ts細(xì)胞的作用下分泌大量的TSI自身抗體而致病。有精神創(chuàng)傷與家族史者發(fā)病較多，為誘發(fā)因素。近年來發(fā)現(xiàn)，白種人甲亢HLA-B8比正常人高出2倍，亞洲日本人HLA-BW35增高，國外華人HIA-BW46陽性易感性增高，B13、B40更明顯，這些都引起了注意。 　　 

 　  2.遺傳因素 臨床上發(fā)現(xiàn)家族性Graves病不少見，同卵雙胎先后患Graves病的可達(dá)30%～60%，異卵僅為3%～9%。家族史調(diào)查除患甲亢外，還可患其他種甲狀腺疾病如甲狀腺功能減低等，或家族親屬中TSI陽性，這說明Graves病有家族遺傳傾向。這種遺傳方式可能為常染色體隱性遺傳，或常染色體顯性遺傳，或為多基因遺傳。 　　 

 　  3.其他發(fā)病原因 　　 

 　  (1)功能亢進(jìn)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或腺瘤，過去認(rèn)為本病多不屬于自身免疫性疾病，因血中未檢出IgG、TSI、IATS等免疫佐證。1988年國內(nèi)曾報告單結(jié)節(jié)檢出血清甲狀腺球蛋白抗體和微粒體抗體，陽性率為16.9%(62/383)，多結(jié)節(jié)陽性率為54.7%(104/190)。這些結(jié)節(jié)中增生的甲狀腺組織不受TSI調(diào)節(jié)，成為自主功能亢進(jìn)性或功能亢進(jìn)性甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤。目前甲狀腺腺瘤與癌瘤發(fā)病還認(rèn)為系由于腫瘤基因所致。 　　 

 　  (2)垂體瘤分泌TSH增加，引起垂體性甲亢，如TSH分泌瘤或肢端肥大癥所伴發(fā)的甲亢。 　　

 　  (3)亞急性甲狀腺炎、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎等都可伴發(fā)甲亢。 　　 

 　  (4)外源性碘增多引起甲亢，稱為碘甲亢。如甲狀腺腫病人服碘過多，服用甲狀腺片或左甲狀腺素鈉(L-T4)過多均可引起甲亢，少數(shù)病人服用胺碘酮藥物也可致甲亢。 　　 

 　  (5)異位內(nèi)分泌腫瘤可致甲亢，如卵巢腫瘤、絨癌，消化系統(tǒng)腫瘤，呼吸系統(tǒng)腫瘤及乳腺癌等分泌類促甲狀腺激素可致臨床甲亢。 　　 

 　  (6)Albright綜合征在臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良，皮膚色素沉著，血中AKP升高，可伴發(fā)甲亢。 　　 

 　  (7)家族性高球蛋白血癥(TBG)可致甲亢，本病可因家族性有遺傳基因缺陷或與用藥有關(guān)。

 　  二、發(fā)病機制 

 　  Graves病的甲狀腺呈彌漫性腫大，可對稱性，亦可非對稱性，外有完整包膜，表面光滑，血流豐富，濾泡及濾泡上皮細(xì)胞增生，由立方形變?yōu)橹巍ｉg質(zhì)淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤。肝、脾、胸腺及淋巴結(jié)等增生腫大。外周血中淋巴細(xì)胞增多，反映自身免疫的病理基礎(chǔ)。電鏡下甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞微絨毛增多，膠質(zhì)小滴增多，高爾基器肥大，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體增多，溶酶體增多，甲狀腺呈功能活躍狀態(tài)。 

 　  甲亢時機體多系統(tǒng)器官受累，全身橫紋肌脂肪變性、水腫、橫紋消失、空泡變性，細(xì)胞核呈退行性變。心肌退行性變，肌細(xì)胞可發(fā)生壞死，單核細(xì)胞浸潤，黏多糖沉積。眼球突出，眼外肌水腫肥大，肌細(xì)胞脂肪性變，淋巴細(xì)胞浸潤，黏多糖沉積，視神經(jīng)水腫或萎縮。皮膚可發(fā)生對稱性增厚，皮下水腫，膠元纖維腫脹，裂解與分離。細(xì)胞外液黏多糖染色增強，有單核細(xì)胞增多，多發(fā)生在脛骨前及下肢。肝臟腫大，肝細(xì)胞呈脂肪退行性變，肝糖原減少。內(nèi)分泌腺可受累，性腺與腎上腺等在重癥患者可發(fā)生功能減退。骨質(zhì)疏松與骨質(zhì)脫鈣比較常見，破骨細(xì)胞活性增強，骨吸收多于骨形成，嚴(yán)重時也可發(fā)生骨畸形與病理性骨折，青壯年少見，老年女性比較常見。

 　  1.基礎(chǔ)代謝率(BMR)測定 甲亢時增高，>15%，與甲亢病情呈平等增減。可用儀器測定或用計算法求得。計算公式：安靜時脈搏 脈壓-111-BMR%。 　　 
 　  2.血膽固醇減低<150mg/L(3.9mmol/L)。 　　 
 　  3.24h 肌尿酸升高 >100mg/L(760mmol/L)。血內(nèi)肌酸磷酸激酶(CRK)，乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)均升高。 　　 
 　  4.外周血細(xì)胞 應(yīng)>4.5×109/L，中性多核白細(xì)胞應(yīng)>50%，方可用抗甲狀腺藥物。 　　 
 　  5.甲狀腺吸131Ⅰ率 增高，女性6h為9%～55%。男性為9%～50%，24h為20%～45%。3h為5%～25%。本實驗檢查受很多藥物及含碘食物的影響，故檢查前2～3周，應(yīng)避免這些因素。 　　
 　  6.血漿蛋白結(jié)合碘(PRI) 正常值為0.3～0.63pmol/L，甲亢時增高，>0.63pmol/L。 　　
 　  7.甲狀腺激素 T3正常值950～205μg/L，T4正常值60～14.8μg/L，樹脂攝取比值(RUR)為0.8～1.1。游離T4指數(shù)(FT4Ⅰ)為9.6～16.3。FT3Ⅰ 6.0～11.4pmol/L，F(xiàn)T4為32.5±6.0pmol/L。甲亢時都增高。rT3正常值為0.2～0.8μmol/L，甲亢時也增高，而且有時變化早于T3與T4。 　　 
 　  8.TSH 放免法測定正常值為3～10mU/L，垂體甲亢時升高，一般甲亢TSH在正常水平或減少。 　　
 　  9.T3抑制試驗 用于鑒別甲狀腺吸131Ⅰ增高的性質(zhì)。方法是先測吸131Ⅰ值，然后口服T3 60μg/d(3次/d)，6天后再測吸131Ⅰ率，將結(jié)果加以對比，也可口服甲狀腺素片60mg，3次/d，8天后再測吸131Ⅰ值，結(jié)果對比。正常人及單純甲狀腺腫者其T3抑制試驗的131Ⅰ抑制率>50%，甲亢時抑制<50%，或無抑制，惡性突眼不受抑制。注意老年甲亢與冠心病病人心律失常者不宜做此試驗，因可引起心律失常。 　　 
 　  10.TRH(促甲狀腺激素釋放激素) 試驗甲亢時T3，T4增高，反饋抑制TRH，刺激TSH分泌，因此靜脈注射TRH 300mg后，垂體仍不分泌TSH或很少分泌TSH，甲亢病人的TSH不升高。甲低病人TSH水平升高。 　　 
 　  11.甲狀腺抗體檢查 臨床上常用有甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，甲狀腺微粒體抗體(TMA)及其他一些抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗心肌抗體(CMA)、抗胃壁細(xì)胞抗體(PCA)等。甲狀腺刺激抗體(TSAb)或甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)陽性率最高的甲亢病人中>90%可出現(xiàn)陽性。 　　
 　  A.肌腱反射松弛時間 常用跟腱反射，正常人跟腱反射松弛時間250～3380ms。約40%甲亢病人<240ms(用儀器測定)。可用于甲亢的輔助診斷和治療后的隨訪觀察。 　　

 　  B.B超檢查可發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大程度、性質(zhì)，單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)。提供診斷幫助。 　　

 　  C.甲狀腺掃描及放射性核素電子計算機斷層顯像 可了解甲狀腺腫大情況，單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)，甲狀腺代謝功能，對鑒別診斷有意義。 

 　  (1)血總甲狀腺素(總T4)測定，在估計患者甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(TBG)正常情況下，T4的增高(超過12ng/dl)提示甲亢。如懷疑TBG可能有異常，則應(yīng)測定I125-T3結(jié)合比值(正常時為0.99±0.1，甲亢時為0.74±0.12)并乘以T4數(shù)值，以糾正TBG的異常，計算出游離甲狀腺指數(shù)(FT4I)，本病患者結(jié)果增高。如正常，應(yīng)爭取作進(jìn)一步檢查。 　　

 　  (2)血總T3正常值100～150mg/dl，本病時增高，幅度常大于總T4。 　　

 　  (3)反T3(rT3)的測定，血rT3正常均值為50ng.dl，甲亢時明顯增高。 　　

 　  (4)游離T4(FT4)和游離T3(FT3) FT4和FT3的測定結(jié)果不受前述TBG的影響，能較總T4和T3總的結(jié)果更正確地反映T4功能狀態(tài)。正常值：FT4為10.3～25.7pmol/L，F(xiàn)T3為2.2～6.8pmol/L。甲亢患者結(jié)果明顯高于正常高限。 　　

 　  (5)甲狀腺攝131I率，如攝碘率增高，3小時大于25%，或24小時大于45%(近距離法)，峰值前移可符合本病，但宜作T3抑制試驗，以區(qū)別單純性甲狀腺腫。 　　

 　  (6)T3抑制試驗方法見前述。正常及單純甲狀腺腫時第二次攝131I率明顯下降，達(dá)50%以上。本病及浸潤性突眼患者中，TSH對甲狀腺的刺激已為TSAb所取代，且不受T3和T4所抑制，故在眼用T320μg每8小時一次一周后，第二次攝131I率不被抑制或小于50%。此法對老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律紊亂或心絞痛。 　　

 　  (7)促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗有興奮反應(yīng)患者正常，如TSH接近于零，或用靈敏感度較高的免疫測量分析(immunometric asay)結(jié)果TSH低于正常，且不受TRH興奮，可提示甲亢(包括T3甲亢)。本試驗意義與T3抑制試驗相似，且可避免攝入T3影響心臟，加重癥狀等缺點，惜試劑供應(yīng)尚未能普及。 　　

 　  (8)TSAb或TSI 本病患者陽性率約80%～90%，經(jīng)治療病情緩解后TSAb的活性明顯下降或轉(zhuǎn)正常，有利于隨訪療效和鑒定治療后復(fù)發(fā)可能。臨床上也常以此估計抗甲狀腺藥物停服合適時間。 　　

 　  (9)抗甲狀腺球蛋白抗體(TGA)和抗甲狀腺微粒體抗體(MCA) 在本病中TGA和MCA均可陽性，但其滴度遠(yuǎn)不如橋本甲狀腺炎高。

 　  鑒別診斷時須考慮： 
 　  ①單純性甲狀腺腫。除甲狀腺腫大外，并無上述癥狀和體征。雖然有時131I攝取率增高，T3抑制試驗大多顯示可抑制性。血清T3，rT3均正常。
 　  ②神經(jīng)官能癥。 
 　  ③自主性高功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，掃描時放射性集中于結(jié)節(jié)處：經(jīng)TSH刺激后重復(fù)掃描，可見結(jié)節(jié)放射性增高。 
 　  ④其他。結(jié)核病和風(fēng)濕病常有低熱、多汗心動過速等，以腹瀉為主要表現(xiàn)者常易被誤診為慢性結(jié)腸炎。老年甲亢的表現(xiàn)多不典型，常有淡漠、厭食、明顯消瘦，容易被誤診為癌癥。單側(cè)浸潤性突眼癥需與眶內(nèi)和顱低腫瘤鑒別。甲亢伴有肌病者，需與家族性周期麻痹和重癥肌無力鑒別。